在微生物世界里，鏈霉菌（Streptomyces）堪稱“天然藥庫”。它們是臨床抗生素的主要來源，約有三分之二的抗生素來自這一屬的細菌；此外，鏈霉菌還能合成抗癌藥物如絲裂霉素、免疫抑制劑如他克莫司，以及農業殺蟲劑如阿維菌素等。

盡管鏈霉菌能產生種類繁多的活性分子，將這些分子規模化、工業化生產卻長期面臨瓶頸。天然的調控機制主要是為了讓細菌在生態環境中競爭，而不是為了滿足工業化的高產需求，這使得許多次級代謝物的產量難以提升，限制了它們的臨床和農業應用潛力。

因此，科學界長期期待一種能夠跨物種、跨產物通用的動態調控體系，能夠自動、穩定地協調多個代謝靶點，實現真正意義上的高效生產。
最近，來自華東理工大學張立新團隊、中國科學院微生物研究所研究員王為善團隊發表于 Nature Biotechnology 的一篇題為“Scalable secondary metabolite production in Streptomyces using a plug-and-play system”的研究中，研究人員聯合提出了一種全新的解決方案——SMARTS（Streptomyces multiplexed artificial control system）系統。這一系統能夠通過人工設計的模塊，實現對不同種類鏈霉菌代謝的精準調控，讓鏈霉菌高效量產具有殺線蟲活性的阿維菌素 B2a 組分，并將其命名為柏威霉素（Baiweimectin），以及抗癌藥 “表柔比星”（Epidoxorubicin）。

鏈霉菌有一個天然特性：它能夠在生長狀態和次級代謝產物合成狀態之間切換。然而，這個天然“開關”主要是為了菌株自身的生存——通常只產生少量產物以維持競爭優勢，而不是為了滿足工業化生產的需要。例如，在柏威霉素的合成過程中，鏈霉菌往往還會生成一些結構類似但無實際用途的副產物，這不僅浪費代謝資源，也增加了后續提純的難度。此外，不同鏈霉菌的群體感應系統差異很大，有的依賴 A 型信號，有的依賴 B 型信號，傳統的調控方法很難跨菌株通用，這給改造帶來了挑戰。

SMARTS 的核心思路是通過模塊化設計來解決這些問題。它由三個關鍵模塊組成，構成了一條可控的信號處理通路。

圖 | SMARTS 系統整體框架，包括三大模塊（通用觸發、穩定器、多路復用）

其中，第一個模塊是“通用觸發模塊”。相當于系統的信號感知器，可以接收并整合不同鏈霉菌的群體信號，實現統一啟動產物合成。研究團隊發現，不同鏈霉菌的群體感應系統雖然在識別信號分子的結構上存在多樣性，但其 DNA 結合位點卻高度保守。基于這一共性，研究團隊設計了一個人工啟動子 Ptrig，可以被不同類型的群體感應受體識別，這樣一來，不同的鏈霉菌天然的群體感應信號都能觸發人工設計的調控程序，從而實現跨物種的通用性，為后續的穩定和多通路控制奠定了基礎。

第二個關鍵模塊是穩定器模塊。鏈霉菌的群體感應信號通常在極短的時間窗口內達到閾值，這會導致觸發信號呈現出瞬時性，無法滿足工業發酵對持續輸出的需求。

為了解決這一問題，研究人員引入了一個雙穩態遺傳回路，使得系統能夠在“開”和“關”兩種狀態之間切換，并在觸發后保持穩定不變。這樣，哪怕外部信號濃度發生波動，系統一旦被啟動，也會持續維持在生產狀態，從而保證了發酵過程中產量的穩定性。

第三個模塊是多路復用模塊。在實際代謝工程中，不同基因或通路需要不同程度的調控，有的需要強力增強，有的則需要適度抑制。為此，研究團隊引入了一個由放大器和調節器組成的多路復用系統。放大器利用稀有的 σ 因子來實現信號的無干擾放大，而調節器則通過構建啟動子庫和 CRISPR 干擾系統，使得輸出信號可以被分級地放大或抑制。最終，這一模塊使研究人員能夠精細地控制鏈霉菌合成中多個基因的表達強度，達到最佳組合效果。

為了驗證 SMARTS 的實際應用價值，研究團隊以兩類具有重要應用前景的分子為例，展示了系統的強大能力。第一個案例是柏威霉素，這是一種由阿維菌素衍生而來的新型殺線蟲劑，具有優于現有化學藥劑的活性。研究人員通過 SMARTS 系統對阿維菌素的合成路徑進行重構和優化，最終使得鏈霉菌 Streptomyces avermitilis 能夠專一合成柏威霉素。并在搖瓶實驗中顯著提升了產量，更為關鍵的是，這一工程菌株在 120 m3 的工業發酵罐中依然表現穩定，最終達到了 8.4 g/L 的高產量，這是迄今為止少見的工業規模次級代謝物生產成功案例。

圖｜基于 SMARTS 的柏威霉素生產菌株在工業規模發酵表現良好

第二個案例是表柔比星，一種常用的抗癌藥物，通常需要依賴化學半合成方式生產，成本較高。研究人員將其合成途徑轉入 Streptomyces venezuelae 中，并利用 SMARTS 對多個相關基因進行動態調控，最終將產量提升至 101 mg/L，較傳統方法提高了近兩倍。這一成果不僅展示了 SMARTS 在異源產物合成中的潛力，也為復雜藥物的綠色生物制造提供了新思路。

這項研究的意義不止于兩種產物的量產。SMARTS 的“即插即用”特性，意味著它可以適配不同種類的鏈霉菌，調控不同次級代謝產物的生產 —— 無論是抗生素、抗癌藥，還是農用殺蟲劑，都可能通過這套系統實現高效量產。

展望未來，SMARTS 的應用前景十分廣闊，它或將幫助我們更高效地生產新一代抗生素和抗癌藥物，降低研發和生產成本，為復雜分子的生物制造奠定了良好基礎。

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