近日，華東理工大學魏東芝/王風清/高蓓團隊在合成生物學領域取得重大突破！基于畢赤酵母細胞工廠，成功利用廉價甲醇高效合成高價值番茄紅素，產量突破10.2克/升——刷新了全球甲醇生物合成番茄紅素的最高紀錄，相關成果發表在代謝工程頂刊《Metabolic Engineering》（2025）。

這項研究不僅讓“液態陽光”甲醇變身為生物制造原料，更破解了細胞工廠衰敗的魔咒，為千億級類胡蘿卜素產業提供了綠色生產新范式。

01 甲醇：被忽視的生物制造“黃金原料”

番茄紅素作為最強抗氧化劑之一，在抗癌、心血管保護和抗衰老領域需求旺盛。傳統提取法依賴番茄（含量僅0.003%），化學合成步驟復雜，而微生物發酵雖能大幅提效，卻面臨兩大瓶頸：

1.原料依賴糧食：現有工藝需消耗大量葡萄糖，每生產1公斤番茄紅素需3噸玉米

2.細胞工廠衰敗：高產菌株傳代后效率暴跌，如同“運動員狀態不穩定”

研究團隊另辟蹊徑，瞄準了甲醇這一理想原料：

來源廣：可用工業廢氣、生物質甚至二氧化碳合成

成本低：價格僅為葡萄糖的60%

碳足跡低：生產全程實現“負碳排放”

“甲醇分子還原度高于葡萄糖，特別適合合成番茄紅素這類高還原性化合物。”論文通訊作者高蓓教授解釋。

02 細胞工廠三大顛覆性改造

如何讓本不產番茄紅素的畢赤酵母變身“超級工人”？團隊祭出三把基因手術刀：

1. 打通“跨區物流”：FPP自由穿越細胞器

首次發現法尼基焦磷酸（FPP）可穿透過氧化物酶體膜（分子量433Da突破理論極限），實現：

雙區室合成：胞質生成FPP，酶體內合成番茄紅素

產量提升127%：通過激光共聚焦顯微鏡清晰捕捉紅色番茄紅素在綠色酶體內聚集（圖1）

圖1：紅色番茄紅素（左）與綠色過氧化物酶體（中）共定位（右）

2. 安裝“分子開關”：動態調控競爭通路

針對FPP被角鯊烯合成酶（ERG9）截胡的難題，開發出原創調控系統：

感應固醇濃度：改造ERG7/ERG8啟動子作為“監測探頭”

蛋白定時銷毀：連接KN113降解標簽，構建“自毀裝置”

**產量飆升127%**：實現生長與生產的動態平衡（圖2）

圖2：ERG9蛋白動態降解系統提升番茄紅素合成

3. 優化“酶協作”：縮短分子裝配距離

通過蛋白質融合技術優化代謝流：

縮短酶間距：將CrtE與ERG20用GGGGS連接，兩酶活性中心距離縮短40%

減少中間泄露：融合蛋白使番茄紅素增產28.2%

三維結構模擬：AlphaFold2預測證實融合構象優勢（圖3）

圖3：蛋白質融合縮短酶間距提升效率

03 破解細胞衰變之謎：反向工程意外收獲

高產菌株在傳代過程中普遍出現產量斷崖式下跌（下降超50%）。通過轉錄組分析發現：

氮代謝異常：關鍵基因PAS_chr1-4_0395過度激活破壞氧化還原平衡

意外發現增產基因：染色體末端的PAS_chr2-2_0003（功能未知）過表達使產量再增10%

機制推測：該基因可能緩解了番茄紅素積累引發的氧化壓力

04 5升發酵罐體量下，產量創世界紀錄

最終構建的兩株超級細胞工廠在工業化發酵中表現驚艷：

菌株             原料                 產量               轉化率                                 優勢

zw327             葡萄糖                 8.4 g/L         65.23 mg/g細胞         效率超傳統工藝2.3倍

zw352         甲醇+甘油            10.2 g/L46.99 mg/g細胞全球最高甲醇轉化紀錄

圖4 甲醇誘導132小時后產量達峰值

05 千億市場的綠色革命

這項技術將引發產業鏈變革：經濟性提升

1.原料成本降低40%：甲醇噸價僅2000元，而葡萄糖超3000元

2.無需昂貴誘導劑：傳統工藝依賴半乳糖（每公斤成本上萬元）

3.環保價值

4.每噸產品減碳5噸：甲醇源自CO2捕集，實現“碳負排放”

5.避免糧食消耗：不再與糧爭地

6.應用擴展技術平臺可快速移植至：

7.β-胡蘿卜素（維生素A前體）

8.蝦青素（最強抗氧化劑）

9.青蒿酸（抗瘧藥物原料）

10.PHA 的建設項目。

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北京鴻潤寶順科技有限公司創建于2008年，位于北京自由貿易試驗區科技創新片區，是一家以蛋白胨、大豆蛋白胨、胰蛋白胨、酵母浸粉、牛肉浸粉、等微生物培養基原材料和發酵原料為主，集研發、生產、銷售為一體的現代化高新技術企業。2020年在四川省閬中市建立生產基地。產品供應全國所有生物合成產業區，為行業企業提供大量生物發酵所需的有機氮源原料，不斷創新技術、調整配方、升級工藝，用更好的產品助力行業發展。

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